Nhìn chung, The Callisto Protocol nhận được nhiều đánh giá trái chiều. Tuy phần lớn các bài đánh giá đều có nội dung tích cực, với những lời khen ngợi về hình ảnh xuất sắc và lối chơi căng thẳng của tựa game nhưng nhiều người nhanh chóng chỉ ra rằng trò chơi thiếu ý tưởng độc đáo khi so sánh với Dead Space.
​

​

PCGamesN – 9/10: "Người thừa kế tinh thần của Dead Space, kết hợp và phát huy ý tưởng từ những trò chơi kinh dị hay nhất trong những năm gần đây, với rất nhiều cảnh máu me. Tuy nhiên, cốt truyện mờ nhạt là một khuyết điểm của nó."

PC Gamer – 79/100: "Máu me và ủ rũ, The Callisto Protocol không phá hỏng công thức kinh dị sinh tồn. Trò chơi nắm bắt được mọi nhịp điệu và đặc điểm của thể loại này để kể một câu chuyện khoa học viễn tưởng nghiệt ngã đầy tính đe dọa."

IGN – 7/10: "The Callisto Protocol kế thừa tinh thần đẫm máu của loạt game Dead Space nhưng trò chơi chỉ giống một bản sao hiện đại hơn là một sự đột biến mới."

VGC – 3/5: "The Callisto Protocol mang đến sự bạo lực, dữ dội và kinh dị ngang ngửa với người tiền nhiệm Dead Space, nhưng sở hữu lối chiến đấu sâu sắc hơn. Tuy nhiên, một câu chuyện sáo rỗng và thiếu ý tưởng gốc khiến trò chơi vẫn mắc kẹt trong quá khứ."

Gamespot – 5/10: "Mặc dù có một sự khởi đầu mạnh mẽ nhưng việc The Callisto Protocol tập trung vào những cảnh hành động nặng nề đã cản trở tiềm năng thể hiện yếu tố kinh dị của trò chơi đồng thời khiến cơ chế chiến đấu quá tải."
​